Die Ehe des Jazzsaxophonisten Fred Madison (Bill Pullman) ist am Abgrund. Als er nach einer Party festgenommen wird und des Mordes seiner Frau Renee (Patricia Arquette) beschuldigt wird, landet er in der Todeszelle. Geplagt von starken Kopfschmerzen und Visionen des Mystery Mans (Robert Blake), verwandelt sich Fred in den Automechaniker Pete Dayton (Balthazar Getty). Die Wärter, die den unschuldigen Fremden in der Zelle finden, müssen Pete gehen lassen. Doch es stellt sich bald raus, dass alle, gefangen in ihrem eigenen Schicksal, verloren sind …auf dem Lost Highway.

Lost Highway trägt unverkennbar David Lynchs ganz eigene Handschrift und gilt als Wegbereiter für den kurze Zeit später veröffentlichten und gefeierten Mulholland Drive (2001). Für den typisch mysteriösen Lynch-Sound sorgte sein langjähriger künstlerischer Wegbegleiter Angelo Badalamenti, der zu diesem Zeitpunkt längst kein Unbekannter beim Publikum war, hatte er doch unter anderem schon die unvergesslichen Klänge zu Lynchs Kultserie Das Geheimnis von Twin Peaks (1990-91) beigesteuert.